| 發(fā)布日期： 2008-06-26 | 小 | 中 | 大 | 【關(guān)閉窗口】 |
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我們都知道，禮來公司的再普樂（olanzapine、Zyprexa）被認(rèn)為是目前市場上最有效的非典型抗精神病藥物，但是在過去的3年中，副作用的問題導(dǎo)致該藥物喪失了近乎一半的市場，而且最重要的是，目前市場上的所有非典型抗精神病藥物在5年內(nèi)，都將面臨仿制藥的競爭，這對新的專利抗精神病藥物是一個(gè)相當(dāng)可觀的市場機(jī)會(huì)。 被認(rèn)為是目前市場上最有效的非典型抗精神病藥物再普樂，在過去的3年中，由于副作用的問題導(dǎo)致喪失了近乎一半的市場，世界范圍內(nèi)超過28000例的訴訟再一次反映了目前抗精神病藥物治療領(lǐng)域需要副作用更小的藥物。而且最重要的是，目前市場上的所有非典型抗精神病藥物在5年內(nèi)，都將面臨仿制藥的競爭。 抗精神病藥物是包括精神分裂癥和雙相躁狂癥在內(nèi)的精神疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。精神分裂癥和雙相躁狂癥的發(fā)病率分別為1%和3%。到目前為止，全球抗精神病藥物的年銷售額為160億美元。但是一項(xiàng)由美國國立醫(yī)療中心（NIH）發(fā)起的、名為“CATIE”的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，74%的患者在18個(gè)月內(nèi)因?yàn)樗幬锏哪褪苄圆罨虔熜Р患讯K止治療，目前最迫切需要的是一種全新的抗精神病藥物。 第一代抗精神病藥物也被人稱之為傳統(tǒng)或典型抗精神病藥物，這類藥物的代表為多巴胺D2受體抑制劑氟哌啶醇，該藥物對幻想等精神分裂癥的陽性癥狀具有中等的效果，但是該藥物能引起錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙。第二代抗精神病藥物即非典型抗精神病藥物，諸如禮來公司的再普樂、強(qiáng)生公司的維思通（risperidone、Risperdal）、阿斯利康公司的思瑞康（quetiapine、Seroquel）等，這些藥物主要是抑制D2受體與其他受體相結(jié)合，其中最有名的受體是5-羥色胺2A受體（5-HT2A）。非典型抗精神病藥物所引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙較輕，但是能引起體重增加、催乳素和血糖水平升高和鎮(zhèn)靜。 新途徑：代謝型谷氨酸受體 2007年9月，禮來公司宣布了該公司抗精神病藥物代謝型谷氨酸受體2/3（mGluRs2/3）激動(dòng)劑LY2140023的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)為期4周。雖然LY2140023在降低陽性癥狀方面的效果比再普樂稍微差一點(diǎn)，但是能顯著改善陽性癥狀。最重要的是，接受再普樂治療的患者會(huì)出現(xiàn)體重增加，接受LY2140023治療的患者體重反而平均下降了0.5公斤，顯示出代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑將是耐受性更好的抗精神病藥物。 事實(shí)上，正是因?yàn)榭吹竭@種藥物機(jī)制的前景遠(yuǎn)大，因此，禮來、默沙東、強(qiáng)生和Addex、Taisho的合作伙伴輝瑞都參與了以代謝型谷氨酸受體為靶標(biāo)研制抗精神病藥物的競賽。例如，今年早些時(shí)候，默沙東和Addex公司簽署了關(guān)于處于臨床前研究的正向變構(gòu)代謝型谷氨酸受體5調(diào)節(jié)因子的獨(dú)家許可協(xié)議，這進(jìn)一步擴(kuò)展了雙方此前簽署的合作開發(fā)新型抗精神病藥物的協(xié)議。這是默沙東就代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑簽訂的第2份協(xié)議，此前，默沙東與Taisho簽訂了另一只處于臨床前研究的代謝型谷氨酸受體的合作協(xié)議。 但是目前很明顯的是，在這場比賽中，禮來公司先行了一步，已經(jīng)獲得了概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)，今年年末將開始Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而其他公司的產(chǎn)品還沒能進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。但是，目前還要看禮來的LY2140023能否在長期的競賽中表現(xiàn)得更加優(yōu)越。LY2140023是一只傳統(tǒng)的orthosteric激動(dòng)劑，一旦與受體結(jié)合，就能提供長久的活性。與此相反，如Addex公司開發(fā)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑只能在有短暫的內(nèi)源性激動(dòng)劑的情況下表現(xiàn)出活性。這也許能提供一種更常規(guī)的信號模式，這對患者長期用藥更有吸引力。 人們對LY2140023和其他mGluR靶向因子的具體作用機(jī)制以及對精神分裂癥的療效仍不是十分了解，雖然和目前已經(jīng)建立的機(jī)制有重復(fù)，在紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neuron）的表面布滿了谷氨酸和多巴胺突觸。另外，mGluRs2/3激動(dòng)劑能抑制多巴胺的釋放，這就解釋了這兩種神經(jīng)遞質(zhì)之間功能性的互通。mGluRs2/3激動(dòng)劑將可能與傳統(tǒng)的多巴胺D2通道產(chǎn)生拮抗作用。除此之外，還有另外一種作用機(jī)制——mGluRs2/3將于5-HT2A形成一種復(fù)雜的物質(zhì)，這就意味著mGluR的激活能調(diào)節(jié)5-HT的信號傳導(dǎo)。 Addex和默沙東的ADX63365作用靶標(biāo)是mGluR5，對多巴胺的信號不會(huì)產(chǎn)生影響，但是有可能調(diào)節(jié)離子型N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體的信號，這是另一種長久以來被認(rèn)為與精神分裂癥有關(guān)的受體。這一途徑將會(huì)帶來額外的益處，雖然默沙東和Addex公司仍然在等待ADX63365的人體臨床數(shù)據(jù)，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該藥物不但能改善陽性癥狀，還能改善認(rèn)知。因此，除了比非典型藥物具有更高的安全性，mGluR激動(dòng)劑在精神分裂癥認(rèn)知領(lǐng)域?qū)⑻峁┮呀?jīng)證實(shí)的有效性。 突出問題：如何使用 但是，對以mGluR為靶標(biāo)的藥物還沒有開展長期的研究，目前業(yè)界仍然希望看到該類藥物在禮來為期4周的研究中表現(xiàn)出的療效能繼續(xù)保持下云。而且，雖然mGluRs的耐受性較好，但仍然需要通過長期試驗(yàn)來確保用藥的安全性。如果以mGluR為靶標(biāo)的藥物能模擬到LY2140023所表現(xiàn)出的特性，那么，未來醫(yī)生將如何使用mGluR激動(dòng)劑是一件十分有趣的事情。 第一種可能性是，醫(yī)生單獨(dú)使用mGluR激動(dòng)劑，即使這種藥物的療效比“前輩”非典型抗精神病藥物差。第二種可能性是，醫(yī)生是否會(huì)將該藥物作為一種輔助治療，與更低劑量的非典型抗精神病藥物合用。這種雞尾酒療法正是Acadia所追求的，通過該公司的5-HT2反相激動(dòng)劑primavanserin，能提高低劑量培酮的療效，且不會(huì)引起體重增加。第3種可能性是，將以mGluR為靶標(biāo)的藥物與primavanserin合用，從而創(chuàng)造性地獲得一種選擇性、靶向、副作用少的療法。 但是不管怎么說，以mGluR為靶標(biāo)的藥物是治療精神分裂癥藥物領(lǐng)域的一個(gè)新機(jī)會(huì)。該類藥物相對于目前使用的抗精神病藥物而言，有可能代表一種優(yōu)秀的治療選擇。 隨著從分子水平對精神類疾病治療方法理解的加深，過去的數(shù)10年（1993~2007）中，治療精神分裂癥藥物的市場增長了10倍。2007年，維思通和再普樂在全球銷售額分別達(dá)到了41億美元和43億美元。盡管對再普樂副作用的關(guān)注仍在繼續(xù)，但其銷售額仍然有所增長。另外，對安全性更高、療效更好的創(chuàng)新藥物的需求，目前市場上“領(lǐng)軍者”的專利即將到期，對制藥行業(yè)來說都是挑戰(zhàn)。最新的數(shù)據(jù)顯示，以mGluR為靶標(biāo)的藥物代表一類非常有前景的抗精神病藥物，許多公司正不遺余力地對其進(jìn)行研究。
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