| 發(fā)布日期： 2015-07-08 | 小 | 中 | 大 | 【關(guān)閉窗口】 |
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新出臺(tái)的指導(dǎo)原則代表了我國(guó)在推動(dòng)生物類似藥研發(fā)上的顯著進(jìn)展。在中國(guó)，患者有望能夠獲得更多的經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的生物制藥。在生物類似藥法規(guī)建立的初期階段，這部指導(dǎo)原則給生物制藥公司提供了一個(gè)很好的起點(diǎn)，幫助它們?nèi)∩嶂袊?guó)的生物類似藥審批流程或國(guó)外審批流程。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)藥品審評(píng)中心(CDE)于2015年2月28日發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”)。此份業(yè)界翹首以盼多時(shí)的指導(dǎo)原則確定了生物類似藥的監(jiān)管框架，旨在通過(guò)提高創(chuàng)新藥物的可及性與可負(fù)擔(dān)性，滿足中國(guó)市場(chǎng)對(duì)生物制藥的臨床需求。 基于該指導(dǎo)原則為生物制藥在中國(guó)的上市提供了另一途徑，內(nèi)資與外資生物制藥生產(chǎn)企業(yè)均對(duì)其及其實(shí)施予以密切關(guān)注。 此次新發(fā)布的指導(dǎo)原則對(duì)生物類似藥及其參照藥的定義作了界定，規(guī)定了技術(shù)審查的基本原則、比對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)癥外推的條件。根據(jù)該指導(dǎo)原則，生物類似藥候選藥物原則上須與參照藥具有相同的氨基酸序列。 與美國(guó)和歐盟的監(jiān)管當(dāng)局相似，我國(guó)CDE也希望制藥公司提交生物類似藥的詳細(xì)結(jié)構(gòu)和功能特性，以便與參照藥進(jìn)行比較。另外，CDE還采取了與發(fā)達(dá)國(guó)家相似的漸進(jìn)式方法，通過(guò)比較藥理學(xué)數(shù)據(jù)、非臨床研究和臨床研究以評(píng)價(jià)相似性。 盡管該指導(dǎo)原則與美國(guó)和歐盟的相關(guān)法規(guī)在技術(shù)審查原則上有不少相似，但它們之間還是存在著顯著的差異。 首先，在中國(guó)，生物類似藥并未被給予一個(gè)獨(dú)立的簡(jiǎn)化審批通道，而是與創(chuàng)新生物制藥采取同樣的審批途徑。 其次，CDE不接受國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的創(chuàng)新生物制藥作為參照藥。在生物類似藥研發(fā)的早期，參照藥可為未被CFDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品;但當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)比對(duì)時(shí)，參照藥必須已獲得CFDA批準(zhǔn)。 最后，在中國(guó)，首個(gè)上市的生物類似藥不享有排他保護(hù)權(quán)。上述差異將在下文中詳細(xì)闡述。 監(jiān)管體系 該指導(dǎo)原則乃一獨(dú)立技術(shù)指南，而非依據(jù)其他任何現(xiàn)行上位法律(如《藥品管理法》)或者法規(guī)(如《藥品注冊(cè)管理辦法》)而制定。作為技術(shù)指南，在缺乏明確立法授權(quán)的情況下，仍不能解決生物類似藥管理的一些基本問(wèn)題，比如與參照藥的可替換性，生物類似藥的命名規(guī)則及標(biāo)簽要求。這些問(wèn)題都需要頒布相應(yīng)的法律或法規(guī)予以解決。此外，CDE亦未發(fā)布該指導(dǎo)原則的細(xì)化操作辦法，對(duì)生物類似藥開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段或產(chǎn)品分類給予管理。 相比之下，美國(guó)FDA和歐盟EMA都就生物類似藥出臺(tái)了相關(guān)的法律、法規(guī)和技術(shù)指南。技術(shù)指南文件就每一主要產(chǎn)品分類和生物類似藥研發(fā)的每一階段作出規(guī)定。在美國(guó)，2009年頒布的《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法》(BPCI Act)和2010年頒布的《患者保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act)規(guī)定了生物類似藥的簡(jiǎn)化審批流程(abbreviated licensure pathway)。 從2012至2015年，F(xiàn)DA共出臺(tái)了7部指南(包括草案和最終稿)以執(zhí)行上述立法，涵蓋了證明相似性時(shí)的科學(xué)和質(zhì)量考慮及部分程序性問(wèn)題，如排他保護(hù)權(quán)等。 審批流程 除了建立一套有別于創(chuàng)新生物制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)原則外，由于未獲得立法授權(quán)，該指導(dǎo)原則并未就生物類似藥的上市審批申請(qǐng)專門創(chuàng)建一個(gè)獨(dú)立的審批流程。 生物類似藥基本上與創(chuàng)新生物制藥走同樣的審批流程，僅對(duì)其所需之?dāng)?shù)據(jù)要求不同。若欲將藥物作為生物類似藥予以審批，企業(yè)須在提交IND和NDA申請(qǐng)時(shí)予以標(biāo)注。 在歐盟和美國(guó)，生物類似藥享有簡(jiǎn)化審批流程。比如，在美國(guó)，《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法》基于《公共衛(wèi)生服務(wù)法》(Public Health Service Act)第351(k)條給予生物類似藥簡(jiǎn)化審批流程。生物類似藥可根據(jù)“美國(guó)FDA先前就參照藥作出的安全、純凈及有效的結(jié)論與決定的公開(kāi)信息以證明其安全性與有效性，而無(wú)須提供完整的具體產(chǎn)品、非臨床和臨床數(shù)據(jù)”。 生物類似藥審批流程下實(shí)際所需的審批時(shí)間要遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于創(chuàng)新型生物制藥。2014年7月，諾華公司遞交了Zarxio的351(k)申請(qǐng)， 證明Zarxio與安進(jìn)公司的Neupogen具備相似性。在收到諾華公司申請(qǐng)的9個(gè)月后，F(xiàn)DA即批準(zhǔn)了Zarxio，使該藥成為美國(guó)首個(gè)獲得批準(zhǔn)使用的生物類似藥。 參照藥選擇 在中國(guó)，藥學(xué)和臨床前研究使用的參照藥可以是在中國(guó)或者其他國(guó)家獲批的產(chǎn)品。但是，當(dāng)臨床研究比對(duì)開(kāi)始時(shí)，參照藥就必須是當(dāng)時(shí)已在中國(guó)獲批的產(chǎn)品。參照藥在絕大多數(shù)情況下應(yīng)為原研藥。被批準(zhǔn)的生物類似藥本身不可作為參照藥。 根據(jù)美國(guó)和歐盟的法規(guī)，只要參照藥與在歐盟或美國(guó)獲批的藥物之間透過(guò)橋接試驗(yàn)證明具有可比性，那么在歐盟或美國(guó)以外其他地區(qū)獲批的藥物亦可作為參照藥。須注意的是，在歐洲，如選擇海外獲批的藥物作為參照物，其只有經(jīng)與EMA執(zhí)行同樣的科學(xué)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批后，才可作為參照藥。 安全性和有效性研究要求 在藥理學(xué)分析比對(duì)中未發(fā)現(xiàn)顯著差異的情況下，CDE的指導(dǎo)原則允許降低臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的要求。這可以通過(guò)在生產(chǎn)過(guò)程、物理和化學(xué)特性、療效、純度等方面建立相似性予以證明。但是，該指導(dǎo)原則并未明確，在患者身上開(kāi)展的藥代/藥效和免疫原性對(duì)比研究能證明其間具有高度相似性時(shí)，是否還需要開(kāi)展大規(guī)模的驗(yàn)證性臨床研究。 與此相反，EMA的指導(dǎo)原則提供了一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)的方法。研究的內(nèi)容取決于產(chǎn)品的復(fù)雜性、質(zhì)量參數(shù)所反應(yīng)的固有特性和適應(yīng)癥間的作用模式。 EMA更新了生物類似藥的總體性指導(dǎo)原則，該原則于2015年4月30日生效。其特別規(guī)定了基于藥代比對(duì)研究和支持性藥效數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)生物類似藥的可能性，而無(wú)需療效比對(duì)研究。 排他保護(hù) 與小分子仿制藥相同，首個(gè)上市的生物類似藥在中國(guó)也不享有排他保護(hù)。因此，首個(gè)獲批的生物類似藥在市場(chǎng)準(zhǔn)入上并無(wú)額外的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。 在美國(guó)，與參照藥在所有適應(yīng)癥上都具有可替換性的首個(gè)上市的生物類似藥享有為期一年的排他保護(hù)期。在這段時(shí)間內(nèi)，其他生物類似藥將不被視為與參照藥具可替換性。 另外，中國(guó)對(duì)于首次獲批的原創(chuàng)藥的排他保護(hù)期也相對(duì)較短，只有一個(gè)最長(zhǎng)達(dá)5年的“新藥監(jiān)測(cè)期”的保護(hù)，而且該保護(hù)僅針對(duì)于本土生產(chǎn)的新藥。在中國(guó)，生物類似藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入主要受限于專利保護(hù)。在美國(guó)和歐洲，參照藥批準(zhǔn)后10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，生物類似藥都不會(huì)獲批。這一排他保護(hù)期的賦予可平衡創(chuàng)新性生物制藥生產(chǎn)企業(yè)和生物類似藥生產(chǎn)企業(yè)間的利益。 | ||
