經過8年的艱苦鉆研,上海交通大學Bio-X中心主任賀林院士領銜的科研團隊成功揭示了A-1型短指(趾)癥致病機理。3月1日,相關研究論文《IHH基因點突變通過改變IHH蛋白信號能力和信號距離導致指(趾)畸形》在國際權威期刊《自然》(《nature》)雜志網(wǎng)絡版發(fā)表。從最初致病基因的定位、找尋、鑒別、克隆,到最后致病機理得到闡述,我國科學家完整地解答了A-1型短指(趾)癥這一遺傳疾病的百年之謎。
人類家族性A-1型短指(趾)癥是1903年發(fā)現(xiàn)的第一例符合孟德爾遺傳規(guī)律的常染色體顯性遺傳病,主要表現(xiàn)為患者的中間指(趾)節(jié)縮短,甚至與遠端指(趾)節(jié)融合。該病長期以來作為典型案例出現(xiàn)在各國遺傳學和生物學教科書中,世界各國科學家都在根據(jù)自己掌握的病例家系來尋找其致病基因,卻屢遭失敗。
2000年,賀林教授帶領當時的上海交通大學/中國科學院上海生命科學研究院“神經精神病和人類遺傳學聯(lián)合研究室”,把A-1型短指(趾)癥致病基因定位于2號染色體長臂的特定區(qū)域,這為致病基因的確定打下了堅實的基礎,該項成果于當年發(fā)表在《美國人類遺傳學》上。2001年,他們的研究進一步深入,發(fā)現(xiàn)并克隆了導致A-1型短指(趾)癥的IHH基因,首次將IHH基因控制骨骼發(fā)育的動物研究結論延伸到人類,并發(fā)現(xiàn)了該基因的點突變直接導致人類骨骼疾病。研究成果被《自然遺傳學》雜志發(fā)表,對遺傳生物學界影響廣泛。賀林科研團隊的這些研究成果受到了同行的充分認可和高度評價,入選2001年科技部中國基礎科學研究十大新聞、教育部十大新聞的榜首新聞、上海市十大科技新聞,并獲得2002年教育部提名國家自然科學一等獎和2003年國家自然科學二等獎,《自然醫(yī)學》雜志為此作了專門述評。
繼發(fā)現(xiàn)A-1型短指(趾)癥致病基因———IHH基因8年后,賀林院士領導的科研團隊與香港大學等合作,又成功揭示了A-1型短指(趾)癥的致病機理?蒲腥藛T通過對短指(趾)小鼠模型的“體內”和細胞的“體外”研究,發(fā)現(xiàn)了IHH基因的點突變造成骨骼組織中Hedgehog(“刺猬”)信號能力和信號范圍發(fā)生改變,最終導致中間指(趾)節(jié)的嚴重縮短甚至消失。
這一系列研究成果不僅清晰地闡述了A-1型短指(趾)癥發(fā)生的分子機制,而且發(fā)現(xiàn)IHH基因可能參與指骨的早期發(fā)育調控,揭示了IHH基因在骨骼生長發(fā)育中扮演新的角色,為現(xiàn)代遺傳發(fā)育生物學增添了新的內容,對肢體和骨骼發(fā)育生物學有著重要的意義。同時,也為相關骨骼疾病的科學研究和臨床診斷提供了有力的依據(jù)。