| 發(fā)布日期： 2012-07-04 | 小 | 中 | 大 | 【關(guān)閉窗口】 |
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抗菌藥物頭上的緊箍咒越來(lái)越緊。近日，有消息人士向記者爆料稱(chēng)，全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)辦公室正在組織專(zhuān)家論證，有意進(jìn)一步縮緊限抗令，其中全身用抗菌藥物中的頭孢替安、氨曲南、奧硝唑等品種被列入未來(lái)可能限用的范疇。種種跡象顯示，抗菌藥物在中國(guó)市場(chǎng)已如履薄冰，于是，創(chuàng)新成為很多企業(yè)尋求自我救贖的主流思路，然新藥研發(fā)也并非易事，在這場(chǎng)抗菌藥與細(xì)菌耐藥性發(fā)展的賽跑中，企業(yè)似乎有些力不從心。 6月28日，在青島新特藥會(huì)開(kāi)幕當(dāng)天的主題論壇上，從事抗菌藥物研究多年的中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院副院長(zhǎng)陳代杰一語(yǔ)切中肯綮：“中國(guó)的抗菌藥研發(fā)只有增強(qiáng)自主創(chuàng)新能力才是唯一出路。控制濫用和新藥研發(fā)需要辯證地看待，尋找新的作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)類(lèi)別依舊是創(chuàng)新的永恒主題。” 研發(fā)受傷 此前，抗菌藥物的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)非良性運(yùn)動(dòng)軌跡。以肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率上升趨勢(shì)為例，據(jù)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2007年其耐藥率為0.7%，到2011年，短短5年，其耐藥率已達(dá)到9.3%。而這僅僅只是耐藥菌感染上升的一個(gè)縮影。據(jù)了解，目前耐藥菌感染的上升趨勢(shì)與新藥投入產(chǎn)出比下降的現(xiàn)實(shí)已讓臨床時(shí)有無(wú)藥可用的尷尬。“從市場(chǎng)角度來(lái)講，限抗對(duì)企業(yè)的利潤(rùn)、銷(xiāo)售都有不同程度的影響，但對(duì)長(zhǎng)遠(yuǎn)控制細(xì)菌耐藥性泛濫來(lái)說(shuō)是有利的。”陳代杰在接受記者采訪時(shí)如是說(shuō)。 從美國(guó)FDA近10年批準(zhǔn)上市的抗菌藥及Ⅲ期臨床抗細(xì)菌感染新藥來(lái)分析，不難看出臨床對(duì)新藥的訴求已是全球共識(shí)。就中國(guó)而言，對(duì)新藥的需求更緊迫。有位企業(yè)界人士坦言：我們公司對(duì)抗菌藥的研發(fā)投入了很多資源，可到現(xiàn)在收效并不理想。她把原因主要?dú)w納為兩點(diǎn)：國(guó)內(nèi)嚴(yán)厲的抗生素限用政策和臨床耐藥菌的加速擴(kuò)散和傳播。同樣，四川某研究單位的負(fù)責(zé)人甚至對(duì)投入大量資金去研發(fā)新型抗菌藥是否具有市場(chǎng)前景流露出疑惑的心態(tài)。而國(guó)藥控股高級(jí)顧問(wèn)干榮富則用簡(jiǎn)短的一句話勾勒出抗菌藥開(kāi)發(fā)的苦楚：“今年一季度，抗菌藥物的增長(zhǎng)是-50.6%，新藥開(kāi)發(fā)的確是一個(gè)很?chē)?yán)峻的問(wèn)題。” 歸納起來(lái)看，抗菌藥的研發(fā)有兩個(gè)“苦惱”：一是新品上市難。目前抗生素作用機(jī)制及耐藥機(jī)制的新靶點(diǎn)相當(dāng)匱乏，現(xiàn)上市的品種只有細(xì)胞壁合成抑制等6個(gè)靶點(diǎn)；二是市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)力不足。抗菌藥物治療的周期很短，而那些代謝類(lèi)、心血管及腫瘤類(lèi)藥品治療周期長(zhǎng)，有的甚至是終身用藥。面對(duì)耐藥菌的肆虐，各國(guó)政府正在制定相關(guān)措施和政策，以彌補(bǔ)因此而造成的研發(fā)滯后。 “不過(guò)，需要特別引起注意的是，創(chuàng)新概念正在被偷換。”陳代杰一針見(jiàn)血地指出。在國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制的大旗下，怎樣快速擁有新藥成為行業(yè)的核心邏輯。怎么辦？原來(lái)講自主創(chuàng)新，現(xiàn)在則更多的講要擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物的開(kāi)發(fā)周期短、風(fēng)險(xiǎn)小，而自主創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大，更重要的是，知識(shí)產(chǎn)權(quán)可以從國(guó)外買(mǎi)，而自主創(chuàng)新能力則難以買(mǎi)到。“在這種氛圍下，剛剛被調(diào)動(dòng)起來(lái)的研發(fā)激情很受傷。”陳代杰坦言。 潛在新品 那么，究竟哪些抗菌藥值得關(guān)注？ 陳代杰介紹說(shuō)，至今，臨床所應(yīng)用的所有結(jié)構(gòu)類(lèi)別的抗菌藥并不是根據(jù)靶點(diǎn)找到的，而是先在臨床上運(yùn)用，然后隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展再進(jìn)行抗菌機(jī)制研究的。雖說(shuō)如此，還是有很多品種值得深挖。如現(xiàn)在有3種新糖肽類(lèi)抗生素與萬(wàn)古霉素和替考拉寧體外抗革蘭陽(yáng)性菌活性的比較，表現(xiàn)出了很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。像歐利萬(wàn)星拉萬(wàn)星抗MRSA、PRSP、VRE活性強(qiáng)。AUC比萬(wàn)古霉素大10倍。由Theravance開(kāi)發(fā)的萬(wàn)古霉素與頭孢菌素拼合的“異孿藥”即雜化藥物現(xiàn)已完成Ⅱ期臨床；再如頭孢洛林脂，新型N-膦酰基前藥對(duì)青霉素結(jié)合蛋白PBP2a親和力較高，且具有廣譜抗菌活性，尤其對(duì)某些臨床耐藥菌如耐甲氧西林的金葡萄及耐青霉素的肺炎球菌均有顯著抑制作用。“從目前形勢(shì)來(lái)看，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)最有可能表現(xiàn)強(qiáng)勢(shì)的抗菌藥是萬(wàn)古霉素，中國(guó)《藥典標(biāo)準(zhǔn)》將萬(wàn)古霉素的純度提高到93%，而美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)只有88%，禮來(lái)的萬(wàn)古霉素也是如此。我認(rèn)為，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是增強(qiáng)核心競(jìng)爭(zhēng)力及促進(jìn)創(chuàng)新的原動(dòng)力。”他這樣理解新藥的突圍路徑。 同樣值得關(guān)注的還有最新的第三代紅霉素衍生物泰利霉素，與大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素均可與23s核糖體RNA的Ⅱ和V結(jié)構(gòu)區(qū)的核苷酸結(jié)合，使其成為一種可以覆蓋所有對(duì)大環(huán)內(nèi)脂耐藥菌的有效、廣譜的抗生素。“但最大區(qū)別在于泰利霉素對(duì)野生型核糖體的結(jié)合力較紅霉素和克拉霉素分別強(qiáng)約10倍和6倍。”專(zhuān)家分析。 陳代杰認(rèn)為，獨(dú)具特色的還有頭孢他洛林脂、喹諾酮類(lèi)抗菌藥。現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出能比較平衡地作用于DNA促旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV兩個(gè)靶位的第四代喹諾酮。對(duì)處在III期臨床的avibactam+ceftazidime，它是頭孢吡肟和頭孢他啶組合而成的新產(chǎn)品，即將進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。“可見(jiàn)，新上市的抗耐藥菌藥物其抗菌譜逐漸在變窄。我認(rèn)為，抗菌新藥的開(kāi)發(fā)有四個(gè)要點(diǎn)：抗革蘭陰性菌、具有新作用機(jī)制、具有獨(dú)特的抗菌譜以及具有新骨架的分子。” | ||
