一、 項(xiàng)目簡(jiǎn)介
血管性癡呆是發(fā)生在腦血管病基礎(chǔ)上的精神呆鈍、善忘、定向不清、計(jì)算不能、判斷理解失誤等為主要臨床特征的智能障礙。有關(guān)資料顯示，血管性癡呆在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率不盡相同：在歐美等國(guó)家血管性癡呆是僅次于阿爾茨海默病的常見(jiàn)癡呆；而在亞洲，特別是在中國(guó)，隨著人口的老齡化，我國(guó)本世紀(jì)已經(jīng)進(jìn)入老齡社會(huì)，腦血管病的發(fā)病率逐年增加，血管性癡呆患者與日俱增。血管性癡呆的發(fā)病率已成為常見(jiàn)癡呆的第一位，據(jù)有關(guān)部門調(diào)查顯示，血管性癡呆在我國(guó)老年人群中的發(fā)病率為324/10萬(wàn)人，而實(shí)際數(shù)量還要遠(yuǎn)高于此，且發(fā)病率還在逐年上升。血管性癡呆疾病不僅增加社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。經(jīng)臨床研究表明，血管性癡呆特別繼發(fā)于腦血管血栓所致的腦缺血性或腦出血性疾病后的血管性癡呆發(fā)生，與高脂血癥、高粘滯血癥等致動(dòng)脈粥樣硬化的因素有關(guān)。因此，降低血脂、改變血液高凝狀態(tài)是治療血管性癡呆的重要方法之一。積極尋找有效的降低血脂、改變血液高凝狀態(tài)的藥物已成為當(dāng)今迫切的研究課題。我們根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，在多年治療血管性癡呆經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)研制了治療血管性癡呆的有效藥物。
二、項(xiàng)目特點(diǎn)：
1.藥理研究表明，該藥對(duì)多種模型鼠的腦功能障礙具有明顯改善作用，可使模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高、腦血流循環(huán)障礙改善、腦部缺血性損傷修復(fù)。
2.安全可靠，無(wú)毒副作用。
3.工藝設(shè)計(jì)合理，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好，可以工業(yè)化生產(chǎn)。
三．主要項(xiàng)目研究:
（一） 本項(xiàng)目已經(jīng)按照國(guó)家五中藥新藥的標(biāo)準(zhǔn)建立了原料及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制備工藝。
（二） 完成了藥效學(xué)試驗(yàn)及急性毒性、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)證明，此藥藥理作用明確，其藥效不低于陽(yáng)性對(duì)照藥，且毒副作用極低。
完成的藥效學(xué)試驗(yàn)如下：
1、該藥對(duì)乙醇致小鼠記憶獲得障礙的影響 該藥小、中、大劑量分別灌胃昆明種小鼠，1天1次，連續(xù)7天，于末次給藥1小時(shí)后，灌胃小鼠35%乙醇，（0.1ml/10g），造成小鼠記憶性障礙模型，用避暗法測(cè)定該藥對(duì)乙醇致小鼠記憶障礙的影響。結(jié)果表明：該藥小、中、大三個(gè)劑量組與模型組 比較，均可延長(zhǎng)小鼠在明室內(nèi)潛伏期，減少進(jìn)入暗室錯(cuò)誤次數(shù)，實(shí)驗(yàn)提示該藥對(duì)小鼠記憶獲得障礙有明顯的改善作用。
⒉該藥對(duì)乙醇致小鼠記憶再現(xiàn)障礙的影響 用該藥小(、中、大劑量分別灌胃ICR種小鼠，1天1次，連續(xù)7天，于灌胃第五天下午開(kāi)始訓(xùn)練，共訓(xùn)練3次，第六天訓(xùn)練8次，并于末次給藥1小時(shí)后，給小鼠灌胃35%乙醇造成小鼠記憶障礙，用Morris水迷宮法觀察該藥對(duì)乙醇致小鼠記憶再現(xiàn)障礙的影響。結(jié)果表明：該藥三個(gè)劑量組均能縮短小鼠到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間，對(duì)小鼠記憶再現(xiàn)障礙有明顯的改善作用。
3．該藥對(duì)氫溴酸東莨菪堿致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響 該藥小、中、大分別灌胃小鼠，1天1次，連續(xù)7天，于末次給藥1小時(shí)后，皮下注射0.03%氫溴酸東莨菪堿造成小鼠記憶障礙。用避暗法觀察該藥對(duì)氫溴酸東莨菪堿致小鼠記憶障礙的影響。結(jié)果表明：該藥小、中、大三個(gè)劑量組均可延長(zhǎng)小鼠在明室潛伏期及減少進(jìn)入暗室錯(cuò)誤次數(shù)，對(duì)氫溴酸東莨菪堿致小鼠記憶障礙有明顯的改善作用。
4．該藥對(duì)乙醇致空間記憶障礙小鼠的影響 用該藥小、中、大劑量分別灌胃ICR種小鼠，1天1次，連續(xù)7天，于灌胃第六天開(kāi)始訓(xùn)練，訓(xùn)練8次，于末次給藥1小時(shí)后，給小鼠灌胃35%乙醇造成小鼠空間記憶障礙模型，用Morris水迷宮法觀察該藥對(duì)乙醇致小鼠空間記憶障礙的影響。結(jié)果表明：該藥能增加小鼠在第二象限（原平臺(tái)所在象限）的游泳距離與其所占總距離的百分比，對(duì)空間記憶障礙小鼠有明顯改善作用。
5．該藥對(duì)亞硝酸鈉致缺氧小鼠的影響 用該藥小、中、大劑量分別灌胃昆明種小鼠，1天1次，連續(xù)7天，于末次給藥1小時(shí)后，給小鼠腹腔注射（220mg/kg）亞硝酸鈉1次造成動(dòng)物組織缺氧，灌胃亞硝酸鈉后立即將小鼠放入水中，觀察亞硝酸鈉對(duì)小鼠生存時(shí)間的影響。結(jié)果表明：該藥能夠明顯延長(zhǎng)組織缺氧小鼠的生存時(shí)間，提示該藥對(duì)組織缺氧小鼠有明顯的改善作用。
6．該藥對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響 該藥小、中、大劑量分別灌胃昆明種小鼠，1天1次，連續(xù)7天，于末次給藥1小時(shí)后，20%的烏拉坦麻醉小鼠，頸部正中切口分離左右頸總動(dòng)脈，用小動(dòng)脈夾將雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾住，造成小鼠腦缺血學(xué)習(xí)記憶障礙模型。用Morris水迷宮法觀察該藥對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響。結(jié)果表明：該藥小、中、大三劑量組均能縮短其尋找平臺(tái)的潛伏期，提示該藥對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有明顯的改善作用。
7．該藥對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠腦生化的影響 用該藥小、中、大劑量分別灌胃昆明種小鼠，1天1次，連續(xù)7天，于末次給藥1小時(shí)后，20%的烏拉坦麻醉小鼠，頸部正中切口分離左右頸總動(dòng)脈，用小動(dòng)脈夾將雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾住，造成小鼠腦缺血學(xué)習(xí)記憶障礙模型。術(shù)后24h處死動(dòng)物取腦勻漿，離心取上清，取適量上清分別測(cè)試SOD、MDA、NO及LDH。結(jié)果表明：該藥對(duì)腦缺血再灌注小鼠腦組織LDH的減少，腦組織細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化物MDA產(chǎn)生均有一定的抑制作用，并可顯著提高腦缺血再灌注腦組織中SOD的活性，對(duì)NO水平未見(jiàn)明顯的影響。提示該藥對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有明顯的改善作用。
8．該藥對(duì)乙醇致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響 用該藥小、中、大劑量分別灌胃wistar大鼠，1天1次，連續(xù)7天，于灌胃第六天下午開(kāi)始訓(xùn)練，共訓(xùn)練4次，第七天上午訓(xùn)練5次，并于末次給藥1小時(shí)后，給大鼠灌胃35%乙醇造成大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，用Morris水迷宮法觀察該藥對(duì)乙醇致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響。結(jié)果表明：該藥三個(gè)劑量組均能縮短大鼠到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間，對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有明顯的改善作用。
綜上所述，該藥對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶獲得、記憶再現(xiàn)、空間記憶損害及腦缺血再灌注記憶障礙損害小鼠均有明顯的改善作用，并能明顯提高小鼠的耐缺氧能力。
急性毒性實(shí)驗(yàn)
該藥灌胃昆明種小鼠以Bliss法測(cè)定LD50為10.2619±0.0233 (g/kg),95%可信限為9.2369～11.4005(g/kg), 尸解臟器未見(jiàn)明顯病變。
該藥?kù)o脈注射昆明種小鼠以Bliss法測(cè)定LD50為166.80±0.02 (mg/kg)，95%可限為184.08～151.14 (mg/kg),動(dòng)物尸解未見(jiàn)臟器明顯病變。
