| 發布日期： 2012-09-13 | 小 | 中 | 大 | 【關閉窗口】 |
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吡喹酮上市使用至今已有30多年歷史，多年來，吡喹酮一直作為抗血吸蟲病的主力藥物和抗其他寄生蟲的有效藥物在臨床一線應用，為人類健康起到了重要的作用。 一線抗寄生蟲藥物 吡喹酮最先由Seubere等人于1975年首先合成，德國默克（即現在的默克雪蘭諾）和拜耳兩藥廠成功開發出藥物制劑。1980年德國默克公司以商品名“Cesol”率先上市的吡喹酮，目前已在全世界范圍內廣泛應用。吡喹酮上市后，因其高效、低毒、抗寄生蟲譜廣、口服方便等特點，深受患者歡迎，銷售額不斷增加，市場占有率迅速擴大，很快成為世界上治療血吸蟲病和多種寄生蟲病的主要藥物。除用于人體外，它也廣泛用作動物、家禽等的抗寄生蟲治療。 吡喹酮又名環吡異喹酮、8440，為廣譜抗寄生蟲病用藥，其抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對并殖吸蟲（肺吸蟲）、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。其作用特點是療效高、劑量小、療程短、代謝快、毒性小和口服方便。毋庸置疑，吡喹酮的問世是寄生蟲病化療史上的一項重大突破，現在，它仍是治療多種寄生蟲病的首選藥物。 《中國藥典》自1985年版以來，修訂的歷版均將吡喹酮收載其中，同時亦被收載于美國、英國等許多國家的藥典以及《歐洲藥典》、《國際藥典》等。目前，吡喹酮已被列入我國《基本醫療保險及工傷保險藥品目錄》中抗吸蟲病藥物的甲類品種。多年來，每當我國長江流域以及其他南方廣大地區遭受洪水襲擊后，吡喹酮作為預防和治療血吸蟲的一線藥物，均發揮了很大的作用。 產能占全球近半 目前，全世界有多家公司生產吡喹酮，如德國默克、拜耳、Miles、韓國大宇等，產量最大的是拜耳公司，年產量達50多噸。但是，近年來因環保等各種原因，這些公司的產量均有不同程度的減少甚至停產。前幾年，吡喹酮全世界年總產量為200噸左右。 我國于1977年研發成功吡喹酮并開始臨床試驗，1982年正式投放市場。30余年來，我國吡喹酮年生產能力和產量均穩步上升。20世紀80年代，我國吡喹酮年生產能力不到20噸，年產量僅為10余噸，到20世紀90年代，年生產能力達到30多噸，年產量20余噸。20世紀末，我國吡喹酮的年生產能力已達到近50噸，年產量為35噸左右。多年來，南京制藥廠、上海制藥六廠為吡喹酮的主要生產企業，年產量和出口量占據全國80%以上的份額。21世紀以來，江蘇、浙江、安徽等地有多家企業先后投入吡喹酮的生產，前些時候，浙江海正藥業又與國外合作，興建了年產40噸規模的吡喹酮生產線，這使我國的年生產能力增至150余噸，年產量80余噸，從而成為世界吡喹酮的主要生產國。 現在全國共有吡喹酮生產批準文號25個，其中吡喹酮片劑生產批準文號有18個，吡喹酮原料藥生產批準文號7個，原料藥主要生產企業有：南京制藥廠、浙江海正藥業、常州亞邦制藥、上海新華聯制藥、紹興民生醫藥、江蘇紅豆杉藥業、安徽省潤康藥業等。 此外，全國還有多家化工企業也生產吡喹酮原料藥作為獸用藥并出口，如石家莊嘉一藥業和上海嘉一藥業最近共同打造了國內規模最大的吡喹酮原料藥產銷集團。上海嘉一公司的吡喹酮原料藥已于2011年4月通過農業部GMP認證，產品質量符合USP、EP、CVP等最新版本的標準，產品主要出口到美洲、亞洲、中東和東南亞等地區。 長期以來，吡喹酮在國內市場銷售較穩定，通常為10～20噸。在南方血吸蟲病多發地區遇到大水災的年份，吡喹酮的銷售量就會猛增甚至翻番。因此，多年來，我國吡喹酮的對外出口依賴性很強。20世紀90年代中期以前，因受到韓國等國外產品的挑戰，出口不暢。1993～1995年間，每年出口量僅為10噸左右。此后，我國吡喹酮出口量不斷增長，1996～1998年，年出口量達20噸左右；20世紀末，出口量有較大增長，達到30多噸；21世紀初，我國吡喹酮出口量又有大幅增長，突破了40噸，現在出口量達60余噸。 創新工藝提高收率 長期以來，國內外生產吡喹酮一直采用德國拜耳公司的老工藝。該工藝步驟較長，有7～8步反應；收率較低，總收率僅為15%左右。生產中要用到氰化物、環己亞酰氯等劇毒化學品和高污染物，毒性較大。同時，生產中的高壓加氫操作過程，危險性大，易發生事故。而且，三廢排放量大，環保治理費用高。 多年來，人們一直在研究吡喹酮合成新工藝，近年來已取得不少成果。2002年，韓國科技人員研究出一項新工藝，并在韓國申請了專利。該工藝以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛縮二甲醇等為原料，反應減少到4～5步，革除了氰化物等。然而該工藝也存在一些缺點，如反應活性低，需要在較高溫度下進行，會引起副反應，中間體不穩定等，不利于工業化生產等。 2005年，我國江蘇工業學院單玉華等人對吡喹酮合成工藝進行了改進，提出了一項新工藝，并和宜興市新宇化學品廠共同申請了中國發明專利——吡喹酮合成工藝（專利號：CN1683346）。該發明專利對吡喹酮合成工藝進行了改進，以β-苯乙胺、氨基乙酰鹵鹽酸鹽、鹵代乙醛縮醇及環己甲酰氯為原料，經縮合、環化、酰化合成吡喹酮。該方法原料價廉、易得、低毒，生產安全、工藝簡單；氨基乙酰鹵鹽酸鹽與β-苯乙胺縮合，活性適中且收率較高；鹵代乙醛縮醇與中間體A的反應，因其中鹵素易于脫除，反應易于進行，對提高收率也有利。其次，該發明合成反應條件緩和，常壓操作，操作安全，合成步驟簡潔，總收率可超過50％；并且合成過程排放廢物少，污染小，是一種清潔高效合成工藝，生產成本可降低30％左右。 最近幾年，我國科技人員更是加大了吡喹酮工藝的技術創新和技術改進工作，取得了不少成績，僅中國發明專利就有多項。如上海萬祥實業科研人員蔣中良的發明專利：“一種吡喹酮的制備方法”于2009年6月3日公開（專利號：CN101445507）。該發明涉及一種吡喹酮的制備方法，包括如下步驟： （1）將異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或者吡啶加入反應器中反應，得到黃色固體為第一步產物；（2）將第一步產物加入高壓氫化釜中，在催化劑的作用下通入氫氣反應得到第二步產物；（3）將第二步產物和乙酸乙酯，攪拌溶解后加入無水碳酸鉀或者無水碳酸鈉，然后在室溫攪拌下滴加氯乙酰氯，室溫攪拌反應得到固體為吡喹酮的粗品，經無水甲醇重結晶后得到精品。與現有技術相比，該發明具有縮短反應流程，降低能耗，提高總收率等優點。 浙江金伯士藥業的宋苗根等人的發明專利“一種吡喹酮的制備方法”于2011年6月15日公開（專利號：CN102093346A）。該發明屬于抗寄生蟲藥物領域，制備方法包括了如下步驟：采用鄰溴乙基苯乙酮為起始原料，依次與烏洛托品、N-氯代琥珀酰亞胺、烏洛托品、環己基甲酰氯、氫氣和氯乙酰氯反應，最后進行成環反應制得吡喹酮產品。該發明提出了一條全新的合成路線，所用原料來源廣泛充足，價格便宜、反應條件溫和、工藝簡單，各步反應均為常規操作，降低了生產成本，并避免了使用昂貴或毒性大的原料和苛刻的反應條件。 吡喹酮除了在合成工藝上有一些創新外，在制劑等方面也有新進展。目前我國臨床應用的吡喹酮制劑主要是口服片劑，最近我國一些科研單位開始研制吡喹酮注射劑，并取得了一定進展。此外，以前人們使用的吡喹酮為其消旋體，近來有單位研發出左旋體吡喹酮。經研究證實，用左旋體吡喹酮代替消旋體吡喹酮治療血吸蟲等疾病，治療效果更好，副作用更小。（吡喹酮市場前景分析見下期） 30多年來，吡喹酮一直作為抗血吸蟲病和其他多種寄生蟲的有效藥物在臨床一線應用，其問世是寄生蟲病化療史上的一項重大突破。隨著全球原料藥產能的大轉移，我國已成為世界吡喹酮的主要生產國 | ||
